新修订《药品注册管理办法》配套规范性文件梳理
发布时间：
2021-05-08 10:42
来源：
湖南威特制药股份有限公司
2020年3月30日，新修订《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）发布，并于2020年7月1日起施行。该《办法》落实《药品管理法》中对药品注册管理的要求，将2015年以来药品注册管理领域一系列改革成果固化和完善，为我国药品高质量发展奠定坚实法治基础。随后，药品监管部门发布诸多配套规范性文件及技术指导原则，进一步规范药品注册行为，稳步推进药品注册管理工作。
创新药品注册分类
《办法》第四条将药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理，并按照“创、改、仿”的原则进行细化分类；注册分类不再区分“进口”与“国产”，审评执行统一的标准和质量要求。
2020年6月30日，国家药品监督管理局发布《生物制品注册分类及申报资料要求》、《化学药品注册分类及申报资料要求》。明确生物制品分为预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂；预防用生物制品和治疗用生物制品又按照创新型、改良型、境内或境外已上市细分为三类。化学药品分为创新药、改良型新药、仿制药、境外已上市境内未上市化学药品，具体分为以下五类：1.境内外均未上市的创新药；2.境内外均未上市的改良型新药；3.境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品；4.境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品；5.境外上市的药品申请在境内上市。关于中药注册分类，目前还没有明确的规定，2020年4月30日，国家药监局发布的《中药注册分类及申报资料要求（征求意见稿）》中，将中药分为创新药、改良型新药、古代经典名方中药复方制剂和同名同方药等四类。
明确药品注册申报资料要求
自2020年10月1日起，化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品的临床试验和药品上市注册，以及化学原料药申请，应按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》格式编号及项目顺序整理并提交申报资料。国家药监局药审中心（CDE）于2020年7月1日发布《M4 模块一 行政文件和药品信息》，明确按照CTD格式递交中国区域性文件信息；2020年7月3日发布《化学药品注册受理审查指南（试行）》《生物制品注册受理审查指南（试行）》，规范药品注册资料基本要求、受理形式审查要点及审查流程；2020年7月9日发布《药品注册申报资料格式体例与整理规范》，制定“申报资料袋封面格式”、“申报资料项目封面格式”和“申报资料项目目录”模板，统一规范药品注册申报资料提交形式。2020年8月6日，CDE发布《境外生产药品分包装备案程序和要求》，明确需取得大包装备案凭证后再申请分包装；分包装及其变更，由药品上市许可持有人指定中国境内的企业法人报CDE备案；同时明确分包装备案资料要求。
2020年4月30日，CDE就《化学原料药受理审查指南（征求意见稿）》公开征求意见，国家药监局综合司就《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》《已上市中药变更事项及申报资料要求（征求意见稿）》等公开征求意见。对于药品再注册，国家药监局于2020年4月30日发布《境内生产药品再注册申报程序、申报资料基本要求和审查要点（征求意见稿）》和《境外生产药品再注册申报程序、申报资料要求和审查要点（征求意见稿）》。
此外，为落实《国务院办公厅关于印发进一步深化“互联网+政务服务”推进政务服务“一网、一门、一次”改革实施方案的通知》（国办发〔2018〕45号）和《国务院办公厅关于加快推进政务服务“跨省通办”的指导意见》（国办发〔2020〕35号）有关要求，CDE于2020年12月28日发布《国家药监局关于药品注册网上申报的公告》（2020年 第145号），国家药监局已开通药品注册事项网上申报功能，并于2021年1月1日正式上线运行。申请人应当按照《药品业务应用系统企业操作指南》通过国家药品监督管理局网上办事大厅（https://zwfw.nmpa.gov.cn/）完成用户注册及药品业务应用系统授权绑定操作，自2021年1月1日起可在网上办理药品注册业务。自2021年4月1日起停止接收原药品注册申报软件生成的报盘文件。
强化临床试验过程管理
《办法》固化了临床试验机构备案管理模式，明确临床试验申请默示许可制和生物等效性试验备案制；强化临床试验过程管理，临床试验期间需提交研发期间安全性更新报告，提交可疑且非预期严重不良反应和其他潜在严重安全性风险信息报告；增加临床试验期间变更情形及申报路径；明确临床试验暂停、终止情形等。
2020年7月1日，CDE发布《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）》，明确申请人和药品监管部门在药物临床试验期间安全性风险评估与管理职责，明确暂停/终止临床试验的标准和条件，以及暂停临床试验后申请恢复工作程序；发布《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》，明确药品注册申请人对报告周期内收集到的与药物（无论上市与否）相关的安全性信息均需要进行全面深入的年度回顾和评估，申请人按照ICH E2F指导原则的要求准备、撰写和提交报告；发布《药物临床试验登记与信息公示管理规范（试行）》，明确应当在开展药物临床试验前进行临床试验信息登记的四种情形。
2020年7月14日，CDE就《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（征求意见稿）》征求意见，征求意见稿包括当前化学创新药临床试验期间药学变更评估原则、研究思路和研究内容等，对常见的重大和一般变更进行举例，对于未明确列出的其他变更情形，申请人可参考该指导原则的评估原则和研究思路，根据变更具体情形开展工作，相关内容还可参考国家药品监管部门于2018年1月25日发布的《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》和2018年3月16日发布的《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》。
此外，为充分保护疫情防控期间药物临床试验受试者安全，2020年7月14日，CDE发布《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》，对疫情期间应急批准的抗新冠肺炎用药物临床试验和其他在研药物临床试验提出建议和参考。
加强上市后变更分类管理
新修订《药品管理法》第七十九条明确，对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。《办法》第七十七条规定，药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更；第七十八条至第八十条就审批类变更、备案类变更和报告类变更情形作出明确规定。此外，《药品生产监督管理办法》第十五条至第十七条，对变更药品生产许可证许可事项和登记事项提出明确要求。为强化药品上市后变更管理，强化药品上市许可持有人药品上市后变更管理主体责任，2020年7月31日，国家药监局就《药品上市后变更管理办法（试行）（征求意见稿）》公开征求意见，细化《药品管理法》对药品上市后变更分类管理理念，统一规范药品生产许可证载明事项、药品上市批准证明文件及其附件载明事项和内容的变更，以及有关变更指导原则列明的变更情形；明确鼓励持有人主动开展变更研究；明确变更应遵循变更控制原则、分类管理原则及变更管理类别动态调整原则，以及药品上市许可持有人对药品上市后的技术变更进行充分研究和验证的义务等。
除此之外，国家药监局于2020年4月30日发布《已上市药品临床变更技术指导原则（征求意见稿）》《已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）》《已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求（征求意见稿）》《化学药品变更受理审查指南（征求意见稿）》《生物制品变更审查指南（征求意见稿）》《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》，明确变更分类、申报资料要求和相应技术要求等。
加强境外生产药品持有人监督管理
新修订《药品管理法》（以下简称新法）明确，药品注册申请人应具备三大能力，即质量管理、风险防控和责任赔偿能力，且在诸多条款中规定了药品上市许可持有人（以下简称持有人）在药品全生命周期管理中应承担的法律责任。
对于境内企业，原国家食品药品监督管理总局于2017年11月发布的《关于发布药品注册受理审查指南（试行）的通告》中规定，境内企业申请成为持有人的申请人，需提供安全责任承担能力相关文件。而新修订《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）第五十条规定，申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。
对于境外企业，新法第三十八条规定，持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行持有人义务，与持有人承担连带责任；第一百三十六条规定，持有人为境外企业的，其指定的在中国境内的企业法人未依照本法规定履行相关义务的，适用本法有关持有人法律责任的规定。据此，为加强对境外生产药品持有人的监督管理，国家药监局组织制定了《境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定（征求意见稿）》。该征求意见稿明确，境外持有人持有多个药品注册证书的，应当指定一个代理人；并规定属地化监管原则，由省级药品监督管理部门负责本行政区域内代理人的监督管理工作；明确代理人条件、义务等要求。
优化审评审批工作流程
完善药品加快上市审批通道
《办法》明确了建立药品加快上市注册制度，支持以临床价值为导向的药物创新，并增设“药品加快上市注册程序”一章，明确符合条件的药品注册申请，申请人可以申请突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序四个加速通道。同时要求，在药品研制和药品注册过程中，药品监督管理部门及其专业技术机构给予必要的技术指导、沟通交流、优先配置资源、缩短审评时限等政策和技术支持。
2020年7月8日，国家药监局发布《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等三个文件，明确突破性治疗药物程序、附条件批准程序和优先审评审批程序的纳入范围、工作程序和支持政策等，以鼓励企业研究和创制新药，加快具有明显临床优势、具有突出临床价值的临床急需短缺药品上市，提升药品可及性。
实行原辅包关联审评审批
《办法》固化了原辅包关联审评审批制度。2020年4月30日，国家药监局药审中心（CDE）就《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定（征求意见稿）》公开征求意见。
该征求意见稿基于保证药品制剂质量要求，简化药品审评审批程序；明确持有人主体责任；建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系；明确原辅包生产企业对所生产的产品质量负责，保证原辅包质量、安全性及功能性满足制剂的需要；明确原辅包登记范围、变更程序，原料药登记缴费程序，原料药关联审评审批与单独审评审批程序及时限，药用辅料和药包材关联审评审批程序及时限。同时，在附件中明确对于已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料和药包材简化资料要求，以及不纳入登记和关联审评范围的药包材目录。
优化核查检验及通用名称核准等工作程序
《办法》明确，依据产品创新程度和风险特点，实行基于风险的核查和检验模式，以合理配置资源，提高审评审批工作效率。注册、核查、检验程序由“串联”改为“并联”。
为贯彻落实这一要求，CDE组织起草了《药品注册核查检验启动原则和程序管理规定（试行）（征求意见稿）》。2020年5月22日，国家药监局食品药品审核查验中心就《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》《药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）》公开征求意见。中国食品药品检定研究院于2020年7月1日发布《药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）》，明确药品注册检验的四种分类，即前置注册检验、上市申请受理时注册检验、上市申请审评中注册检验、上市批准后补充申请注册检验，以及具体工作程序和时限要求。
《办法》第三十七条规定，申报药品拟使用的药品通用名称，未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请。据此，国家药典委员会于2020年7月1日发布《药品通用名称核准工作程序和报送资料要求》，规范药品通用名称核准工作。
简化补充资料程序
《办法》第八十六条和第八十七条明确了药品注册补充资料的三种情形：有药品安全性新发现的，申请人应当及时报告并补充相关资料；需要在原申报资料基础上补充新的技术资料的，CDE原则上提出一次补充资料要求，列明全部问题后，以书面方式通知申请人在80日内补充提交资料；不需要申请人补充新的技术资料，仅需要申请人对原申报资料进行解释说明的，申请人在5日内按照要求提交相关解释说明。
为规范发补流程，减少发补次数，CDE组织起草了《药审中心补充资料管理规范（征求意见稿）》。该征求意见稿以“问询函”的方式增加发补签收的有效沟通途径；增加补充资料期间的发补咨询和发补异议处理环节，提高了沟通交流效率；增加发补时间到期提醒和终止审评程序，对发补流程进行完善和细化。
完善沟通交流及救济途径
《办法》第十六条规定，申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大问题与CDE等专业技术机构进行沟通交流。
2020年4月30日，CDE就《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（征求意见稿）》公开征求意见。该征求意见稿结合药品注册改革期间形成的沟通交流机制和《办法》要求，扩大了沟通交流范围，主要包括临床试验申请前、Ⅱ期临床试验结束Ⅲ期临床试验启动前，到上市申请前和批准上市前，以及其他必要时可提出沟通交流等6种情形。同时，完善了沟通交流资料要求，删除了原办法“沟通交流”定义中的“最终形成的共识可作为研发和评价的重要依据”，对申请人自我评估论证能力提出更高要求。
《办法》取消了复审申请程序，优化药品注册申请审评审批中可能存在争议的救济解决途径。第九十条规定，在药品注册期间，对于审评结论为不通过的，CDE应当告知申请人不通过的理由，申请人可以在十五日内向CDE提出异议。CDE结合申请人的异议意见进行综合评估并反馈申请人。申请人对综合评估结果仍有异议的，CDE应当按照规定，在五十日内组织专家咨询委员会论证，并综合专家论证结果形成最终的审评结论。2020年9月1日，国家药监局发布《药品注册审评结论异议解决程序（试行）》，明确异议解决程序及具体时限。
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